冬天，鵝毛般的大雪紛紛揚揚地飄落下來。地上撲的是雪，厚厚的，軟軟的；房上落的是雪，白皚皚的，又松又軟；樹上蓋的是雪，積雪把樹枝壓彎了腰。太陽照在白雪山上，發(fā)出耀眼的光芒。

  滬鼎報道：每個人體內(nèi)基因中都潛伏著大約54種會引發(fā)疾病，甚至致死的遺傳突變，但實際上這并不會發(fā)生，Sonia Vallabh希望 D178N 就是其中之一。2010年，Vallabh眼睜睜看著她的母親死于一種神秘的疾?。褐滤佬约易迨甙Y（fatal familial insomnia），病理原因在于患者體內(nèi)錯誤折疊的朊病毒蛋白群集中在一起，破壞大腦。

  此后第二年，Vallabh接受了遺傳檢測，發(fā)現(xiàn)她也攜帶了這種朊病毒蛋白PRNP基因的一個拷貝，也就是和她母親相同的 D178N 突變。這無疑是為她宣判了死刑：致死性家族性失眠癥是一種遺傳性疾病，表現(xiàn)為進行性夢幻狀態(tài)和難治的失眠等。目前無有效治療，病程約1年死亡。

  但對于才年僅26歲的Vallabh來說，這一切是多么的不真實啊，為此她和她的丈夫Eric Minikel決定放棄他們原來的職業(yè)，攻讀生物學(xué)。他們希望能了解致死性家族性失眠癥，以及尋找可以解決它的辦法。其中zui重要的一項任務(wù)就是確定 D178N 突變是否確實會引發(fā)這種疾病。在過去幾年間，很少有人會問這樣的問題，但是醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)已經(jīng)開始了慢慢的自我反省。21世紀(jì)的快節(jié)奏基因組研究打包了數(shù)以千計與疾病和失序有關(guān)的基因突變。

  其中許多關(guān)聯(lián)真實可信，但是一些曾經(jīng)被認(rèn)為是危險的，甚至致命的突變卻zui后發(fā)現(xiàn)是無害的，這些披著狼皮的羊是通過一些大型遺傳研究被揭露出來，比如外顯子集成聯(lián)合。
ExAC構(gòu)思簡單，它將超過六萬人的基因組編碼區(qū)域，也就是外顯子中的序列信息整合到一個數(shù)據(jù)庫中，幫助科學(xué)家們進行序列比對，了解外顯子發(fā)生了哪些改變。這些資源對生物醫(yī)學(xué)研究產(chǎn)生了巨大的影響，除了幫助研究人員摒除雜散疾病-基因關(guān)聯(lián)，還讓他們獲取新信息，通過進一步分析不同人群的突變頻率，ELISA研究人員挖掘出了許多基因，以及它們的蛋白功能。ExAC*顛覆了人類遺傳學(xué)，利用這個數(shù)據(jù)庫，科學(xué)家們不再是從一個疾病或者癥狀入手，分析其遺傳基礎(chǔ)，而是從可能具有有趣影響的突變?nèi)胧?，分析出現(xiàn)這種突變的人群會發(fā)生什么。這確實是一種全新的工作方式。

  ExAC也為了解家族遺傳疾病診斷提供了更多的信息，如 D178N，由于一些患者體內(nèi)出現(xiàn)了這一突變，因此與朊病毒疾病密切相關(guān)，但在ExAC出現(xiàn)之后，科學(xué)家們知道了這種突變是多么的罕見，因此Vallabh患上這種疾病的可能性實際上要低得多。

  去年研究小組公布了ExAC數(shù)據(jù)，同時也發(fā)現(xiàn)了3,230個高度保守的外顯子基因，這些基因參與了關(guān)鍵細(xì)胞功能，其中有2,557個與疾病無關(guān)。ELISA研究人員推測，這些基因如果發(fā)生突變，要么導(dǎo)致胚胎死亡（在能診斷之前就over了），要么就會引起尚未得到遺傳描述的罕見疾病。

  附：致死性家族性失眠癥是一種遺傳性疾病，病因為朊蛋白基因（PRNP基因）C178和C129突變，PRNP基因產(chǎn)物PrP^c結(jié)構(gòu)不穩(wěn)，易轉(zhuǎn)變?yōu)镻rP^SC，啟動連鎖反應(yīng)，結(jié)果PrP在CNS尤其在丘腦大量沉積，病理表現(xiàn)為丘腦和CNS其他部位神經(jīng)元變性、空泡形成和膠質(zhì)增生，臨床失眠癥狀突出。

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